浙江省溫州市中心醫(yī)院皮膚科  朱忠義  林小敏

浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科  許潔

浙江省溫州市疾病預(yù)防控制中心 佟冬青

浙江省溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院  吳培瑜

【摘要】

目的：探討5—氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合鉺像素激光治療重度痤瘡的有效性及安全性；方法：將61例重度痤瘡患者隨機(jī)分成兩組。聯(lián)合治療組31例，給予5—氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合鉺像素激光治療；對(duì)照組20例，給予單一5—氨基酮戊酸光動(dòng)力治療，均每?jī)芍芤淮?，?—4次。結(jié)果：兩組患者經(jīng)治療后皮損GAGS評(píng)分逐漸下降，治療后三個(gè)月隨訪，聯(lián)合治療組有效率為77.42%，對(duì)照組為60%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組在各個(gè)隨訪期皮損評(píng)分比對(duì)照組改善更加明顯，無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：5—氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合鉺像素激光治療重度痤瘡療效顯著，不良反應(yīng)少。

【關(guān)鍵詞】5—氨基酮戊酸；光動(dòng)力治療；鉺像素激光；重度痤瘡

 　　顏面部重度痤瘡在臨床上癥狀頑固，并且因愈后可能伴隨瘢痕、紅印和色素沉著，常常給青少年患者心里健康和社交活動(dòng)帶來不利影響。傳統(tǒng)的口服藥物雖也能得到較好的治療效果，但礙于抗生素及A酸類藥物的諸多副作用，常常不易被患者接受。近幾年，光動(dòng)力學(xué)療法以其安全、快捷，預(yù)防瘢痕生成等優(yōu)勢(shì)在中重度痤瘡治療中取得了較好療效。我們采用5—氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合鉺像素激光治療重度痤瘡，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下：

1.資料與方法

1.1一般資料：

　　51例重度痤瘡患者均為我院皮膚科門診2014年1月—2015年8月就診病例。按照Pillsbuny痤瘡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)^[1]進(jìn)行病情分級(jí)均屬于四級(jí)以上。按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組（點(diǎn)陣激光+光動(dòng)力治療）31例，男21例，女11例，年齡18~30歲，平均（23.51±3.19）歲，病程2~27個(gè)月，平均（10.06±6.73）月；對(duì)照組（單純光動(dòng)力治療）20例，男14例，女6例，年齡18~28歲，平均（23.05±2.80）歲，病程2~19個(gè)月，平均病程（9.35±5.45）月。兩組患者年齡、性別、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。排除入選前1個(gè)月內(nèi)服用光敏劑、抗生素及維A酸類藥物者；面部過敏性皮炎、光敏感者及妊娠或哺乳期婦女。所有受試者均為自愿參加，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1儀器和材料：

3.6%5—氨基酮戊酸凝膠（商品名：易妍，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）；LED-IB光動(dòng)力治療儀（武漢亞格光電技術(shù)有限公司），紅光波長(zhǎng)（633±100）nm，輸出強(qiáng)度20~100mW/cm；Pixel 2940像素激光（以色列飛頓醫(yī)療激光公司）；膠原貼敷料（廣州創(chuàng)爾生物技術(shù)有限公司）。

1.2.2治療方法：

術(shù)前常規(guī)留取照片、簽署知情同意書并進(jìn)行皮損評(píng)分。清潔患者面部，聯(lián)合治療組用無菌生理鹽水清潔膿栓和去除痂皮后，剃除治療部分須發(fā)，然后根據(jù)不同的皮膚類型選擇合適的治療劑量用Pixel 2940像素激光進(jìn)行照射。通常光斑模式9mm×9mm（81點(diǎn)微型光斑）。能量密度700~800mJ/cm²，重復(fù)治療2遍/次，第2遍治療時(shí)需采用錯(cuò)位治療，防止光斑重疊。預(yù)處理后均立即用新鮮配制的3.6%5—氨基酮戊酸凝膠均勻涂抹于皮損處，保鮮膜避光封包1.5h后，予633nmLED紅光照射全臉，照射能量60~80J/cm²。照射期間囑患者閉眼并戴防護(hù)鏡，照光距離約10cm，照射時(shí)間20min。以上治療每2周1次，一般治療3~4次。對(duì)照組患者清潔面部后直接進(jìn)行光動(dòng)力治療。所有患者每次光動(dòng)力照射治療后，即可取冷藏膠原貼敷料外用于面部30~40min，并囑48h內(nèi)嚴(yán)格避光，每日兩次涂擦消炎藥膏（夫西地酸乳膏），注意防曬。

1.2.3觀察指標(biāo)：

由同一名醫(yī)師于患者每次治療時(shí)和治療后記錄皮損情況，評(píng)估臨床療效。采用痤瘡綜合分級(jí)（GAGS）評(píng)分系統(tǒng)^[2]進(jìn)行評(píng)估，把痤瘡好發(fā)部位分為6個(gè)區(qū)，Ⅰ區(qū)：前額（2），Ⅱ區(qū)：右頰部（2），Ⅲ區(qū)：左頰（2），Ⅳ區(qū)：鼻部（1），Ⅴ區(qū)：下頦區(qū)（1），Ⅵ區(qū)：胸及上背（3），括號(hào)內(nèi)為不同分區(qū)因素分值，每個(gè)區(qū)域皮損分值是（原則是炎癥反應(yīng)最嚴(yán)重的皮損決定該區(qū)的分值）：0分=無皮損，1分≥1個(gè)粉刺，2分≥1個(gè)丘疹，3分≥1個(gè)膿皰，4分≥1個(gè)結(jié)節(jié)；那么該區(qū)總分值=因素分值×皮損分值，各不同分區(qū)總分之和為綜合分值。根據(jù)后者數(shù)值大小將痤瘡分級(jí)為：輕度為1~18,中度為19~30，重度為31~38，特度為>39。

1.2.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)：

臨床療效根據(jù)癥狀和體征（療效指數(shù)）分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈為皮損積分減少≥90%；顯效為皮損積分減少60%~89%；好轉(zhuǎn)為皮損積分減少20%~59%；無效為皮損積分減少<20%或加重。有效率=痊愈率+顯效率。

1.2.5安全性評(píng)價(jià)：

詳細(xì)記錄患者每次治療時(shí)、治療后和隨訪時(shí)的不良反應(yīng)，包括瘙癢、疼痛、紅斑、色素沉著等，并記錄嚴(yán)重程度、治療措施、消退時(shí)間、轉(zhuǎn)歸情況等。

1.2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：

用APAA21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，運(yùn)用T檢驗(yàn)分析兩組治療前后GAGS值變化，對(duì)有效率采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.治療效果與不良反應(yīng)

2.1治療效果

兩組患者經(jīng)治療后癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，且隨治療次數(shù)增加，皮損GAGS評(píng)分逐漸下降(見表1），并從第2周起評(píng)分即與治療前出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。聯(lián)合治療組在治療后2、4、6及8周皮損評(píng)分比對(duì)照組改善更加顯著，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療中兩組均未見無效患者，治療后8周聯(lián)合治療組有效率為93.55%，與對(duì)照組86.67%比較，差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x²=0.27,P>0.05),見表2.治療后三個(gè)月隨訪，聯(lián)合治療組有效率為77.42%，無明顯復(fù)發(fā)或持續(xù)好轉(zhuǎn)的有23例，其中10例為經(jīng)治療4次后痊愈，其余為顯效，復(fù)發(fā)8例；對(duì)照組有效率為60%，復(fù)發(fā)9例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x²=3.3575，P<0.05）。

表1兩組患者治療前后GAGS評(píng)分比較（x±s）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01。

表2.兩組患者療效比較（例）

注：與對(duì)照組想必，^# P>0.05

2.2不良反應(yīng)

所有患者照光時(shí)均有程度不等的不適感，表現(xiàn)為局部燒灼、針刺樣疼痛，大多可耐受。治療結(jié)束后，所有患者均出現(xiàn)輕中度水腫性紅斑，有少數(shù)患者伴有輕度滲出，并在治療后2—3天達(dá)到高峰，予連續(xù)濕敷冷卻膠原貼后4—6天內(nèi)均消退。1例密集型小膿皰出現(xiàn)在治療后第2—3天，予外涂夫西地酸乳膏后4天基本消退。治療后出現(xiàn)的11例顏面部色素沉著也在2—3個(gè)月左右逐漸消退。兩組比較副反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

表3.兩組患者不良反應(yīng)比較（例）

注：與對(duì)照組想必，*P>0.05

3.討論

痤瘡是皮膚科最常見的慢性炎癥性毛囊皮脂腺疾病，好發(fā)于青春期的男性和女性，其發(fā)病主要與性激素水平、皮脂腺大量分泌、痤瘡丙酸桿菌繁殖、毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化異常等因素相關(guān)。除此，飲食、傾訴緊張、過渡勞累等因素均可使皮損加重^[3]。重度痤瘡也稱為結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡，皮損以大小不等的結(jié)節(jié)囊腫為主，易繼發(fā)瘢痕形成。目前臨床上常用的口服藥物如抗生素及維A酸，雖也能得到較好的治療效果，但因諸多副作用，在臨床上使用大受限制，。光動(dòng)力是近年來快速發(fā)展并逐漸普及的一種新技術(shù)，特別適合不能耐受或不愿意接受藥物治療的痤瘡患者。

ALA-PDT是通過外源性給予光敏劑前體物質(zhì)5-ALA，經(jīng)毛囊皮脂導(dǎo)管吸收后在體內(nèi)通過血紅素合成途徑轉(zhuǎn)化成光敏劑原卟啉IX(protoporphyrinIX,PpIX)。當(dāng)以適當(dāng)波長(zhǎng)的光照射時(shí)，富集于皮膚毛囊皮脂腺和異常角質(zhì)形成細(xì)胞^[4]的外源性PpIX和痤瘡丙酸桿菌自身產(chǎn)生的內(nèi)源性糞卟啉被同時(shí)激活，產(chǎn)生單態(tài)氧和自由基，從而選擇性殺傷痤瘡丙酸桿菌，抑制皮脂腺分泌和皮脂腺結(jié)構(gòu)^[5]，達(dá)到治療痤瘡的目的。紅光以其較好的皮膚穿透性及抗炎特性被認(rèn)為是目前光動(dòng)力最適合的光源。在我們的觀察中，對(duì)照組20例痤瘡患者經(jīng)光動(dòng)力治療后，皮損評(píng)分隨治療次數(shù)增加逐漸下降，療效顯著。至8周時(shí)總有效率達(dá)85.00%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道數(shù)據(jù)基本一致^[6-7]。

像素激光是一種新型的激光技術(shù)，它的原理是局灶性光熱作用（fractional photothermolysis,FP)理論。鉺像素激光的波長(zhǎng)2940nm，組織穿透可達(dá)到表皮及真皮淺層^[8]，可在治療區(qū)域內(nèi)創(chuàng)建可控寬度、深度和密度的微孔^[9]，同時(shí)不損傷微孔周圍皮膚的完好。我們?cè)诠鈩?dòng)力治療前以Pixel 2940像素激光照射皮損區(qū)域皮膚，發(fā)現(xiàn)在治療后2、4、6及8周時(shí)，聯(lián)合治療組患者皮損積分下降程度均快于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析應(yīng)與Pixel 2940像素激光在治療區(qū)域內(nèi)創(chuàng)建的微孔促進(jìn)了5-ALA吸收，同時(shí)激光治療引起的局灶性光熱作用促使毛細(xì)血管擴(kuò)張也促進(jìn)了藥物的吸收，最終提高毛囊皮脂腺和異常角質(zhì)形成細(xì)胞外源性PpIX濃度，加強(qiáng)了療效有關(guān)。雖然聯(lián)合治療組在治療8周時(shí)有效率與單一光動(dòng)力治療組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在其后的三個(gè)月隨訪鐘，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)照組患者皮損復(fù)發(fā)率高于聯(lián)合治療組，提示聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期療效更好。分析還發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病例以皮損程度較重為多，且部分在治療中評(píng)分下降緩慢，推測(cè)原因除可能與皮脂腺再生^[10]及個(gè)體藥物敏感性相關(guān)，與患者個(gè)人情緒、飲食等諸多因素也可能有關(guān)，故痤瘡的治療也應(yīng)同時(shí)重視影響因素的控制。

目前光敏劑5-ALA的常用濃度為3.6%或5%，雖尚無數(shù)據(jù)證明痤瘡治療效果和光敏劑的濃度呈線性相關(guān)，但一般認(rèn)為光敏劑濃度越高，其穿透性越強(qiáng)，同時(shí)對(duì)皮膚的刺激性也越大^[10]。在同一濃度前提下，如增加皮膚組織對(duì)光敏藥物吸收的劑量，應(yīng)可以在不增加副反應(yīng)的同時(shí)提高治療效果。

綜上，我們采用中等劑量的鉺像素激光聯(lián)合光動(dòng)力治療重度痤瘡，效果顯著，復(fù)發(fā)率更低，且未見出現(xiàn)明顯的刺激癥狀，值得臨床推廣。對(duì)于在光動(dòng)力治療前照射像素激光是否對(duì)痤瘡瘢痕的生成有更好的預(yù)防作用，筆者擬在以后的工作中繼續(xù)觀察探討。

參考文獻(xiàn)：

[1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)生分會(huì)《中國(guó)痤瘡治療指南》專家組。中國(guó)痤瘡指南（討論稿）[J].臨床皮膚科雜志，2008.37（5）：339—342.

[2]Tzung TY,WU KH,Huang ML.Blue light photothempy in the treatment of acne[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed,2004,20(5):266—269.

[3]趙辨.中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2009,1165—1169.

[4] A lexiades-ArmenakasM.Aminolevulinc acid photodynamic therapy for actinic keratoses/actinic cheilitis/acne vascular lasers[J].Dematol Clin,2007,25(1):25-33.

[5]Ashkenazi H,Malik Z,Harth Y,et al.Er adication of Propiomobacterium acnes by its endogenic porphyrins after illumination with high intensity blue light[J].FEMS Immunol Med Microbiol,2003,35(1):17-24.

[6]Lapidoth M,Yagima ME,Odo LM.Novel use of erbium:YAG(2940 nm) laser for fracrional ablative Photothermolysis inthe treatment of Photo damaged facial skin:a pilot study[J].Derrantol Surg,2008,34:1048-1053.

[7]曹萍，吳穎，杜鵬。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療法治療中、重度痤瘡臨床觀察[J],中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2012,26（6）：553-555.

[8]Kimura M,Itoh Y,Tokuoka Y,et al.Delta- a minolevulinic acidbased photodynamic therapy for acne on she bady[J].J Dermatol ,2004,31(4):956-960.

[9]Hantash BM,Bedi VP,Sudireddy V,rt al.Laser imducedtransepidermal elimination of dermal content by fractionalphotothermolysis[J].J Biomed Opt,2006,11:411-415.

[10]Hongcharu W,Taylor C,Chang Y,etal.Topical ALA-photodynamic Therapy for the treatment of Acne Vulgaris[J].J Invest Dermatol,2000115(10):183-192.